Autore: Antonio Balsamo

Disordini da alterata secrezione o azione dell’AMH

Soara Menabò 1, Antonio Balsamo 2   1Laboratorio di Genetica Molecolare, Dipartimento Salute della Donna, del Bambino e dell’Adolescente, Programma Endocrinologia Pediatrica, AOU S.Orsola-Malpighi, Bologna; 2 Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Unità Operativa di Pediatria, Programma di Endocrinologia, Azienda Ospedaliera-Universitaria di Bologna, Bologna.   Fisiopatologia e genetica L’ormone Anti-Mülleriano (AMH) è una proteina secreta dalle cellule del Sertoli, che nel feto maschio è responsabile della regressione dei dotti di Müller (che vanno a costituire utero, tube e parte alta della vagina). L’azione più specifica, mediata dal recettore di tipo II, è l’induzione dell’apoptosi nei dotti di Müller fetali omolaterali: ogni testicolo sopprime lo sviluppo delle strutture Mülleriane solo dalla sua parte (1). Il gene AMH, localizzato in 19p13.3, è formato da 5 esoni e codifica per una proteina di 535 aminoacidi membro della famiglia TGF-β. Le mutazioni sono per lo più missenso, disperse in tutto il gene (non ci sono hotspot mutazionali). I pazienti sono in prevalenza omozigoti e la mutazione è privata. Il gene AMHR2, localizzato in 12q13, è formato da 11 esoni e codifica per una proteina recettoriale trans-membrana. Circa la metà dei pazienti presenta la stessa mutazione, una delezione di 27-bp nell’esone 10 (2). La regolazione dell’AMH è finemente controllata da diversi fattori, poiché l’espressione deve avvenire in uno specifico lasso temporale, tra l’8° e la 10° settimana di gestazione. L’SRY, per esempio, è importante...

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Aspetti neuropsicologici e strutturali

 Aspetti neuropsicologici e strutturali. Vickie Pasterski1 , Franco D’Alberton2 1Dipartimento di Pediatria, Campus Biomedico, Università di Cambridge, U; 2 Università di Bologna, AOU Policlinico S.Orsola-Malpighi.   Nel pensiero comune, così come nel dibattito culturale, è quasi dato per scontato che gli aspetti psicologici e comportamentali legati alle differenze tra i sessi siano dovuti principalmente a fattori emotivi, relazionali, educativi, a loro volta influenzati dai modelli economici, culturali e sociali prevalenti. Nel tempo, invece, si è andata sempre più affermando l’evidenza che, come accade per le caratteristiche sessuali somatiche primarie, anche le differenze nel comportamento e nelle attitudini sessuali siano influenzate dal complesso processo biologico di differenziazione sessuale. Studi sugli esseri umani hanno, infatti, evidenziato il ruolo che gli ormoni gonadici pre- e post-natali, in particolare il testosterone, hanno nello sviluppo del comportamento dei bambini nei giochi e nelle scelte e negli interessi dei rispettivi sessi, nonché nell’orientamento sessuale e nell’identità di genere negli adulti. Studi sperimentali sugli animali avevano già dimostrato risultati simili per quanto riguarda i comportamenti che evidenziano differenze sessuali. Sono state documentate le influenze dell’esposizione al testosterone perinatale sullo sviluppo neuro-comportamentale (1): la somministrazione di testosterone nelle cavie gravide produce nei cuccioli una maggiore mascolinizzazione e un’inferiore femminilizzazione nel comportamento sessuale. Ciò ha consentito di ipotizzare che questi effetti riflettessero cambiamenti nell’organizzazione dei sistemi neurali, come poi documentato da numerosissimi studi su varie specie (2,3). Ricerche...

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Differenze dello sviluppo del sesso

Antonio Balsamo(1), Silvano Bertelloni(2), Franco D’Alberton(1), Giacinto Marrocco(3) 1)Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, UO Pediatria, Programma Endocrinologia Pediatrica, AOU Policlinico S.Orsola-Malpighi; 2)UO Pediatria 1, AOU Pisa; 3)Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS-UOC Chirurgia Pediatrica, Roma Il sesso, inteso come la mescolanza di genomi tramite meiosi e fusione dei gameti, è pressoché universale per i sistemi di vita eucariotici  e comprende una gamma diversificata di sistemi e funzioni [1]. Una delle funzioni  principali del sesso è quello di riunire gli alleli ereditati da persone diverse, permettendo  una vantaggiosa variabilità  genetica che altrimenti rimarrebbe inespressa. Mentre molti organismi unicellulari producono  gameti di uguali dimensioni (isogamia), nella maggior parte degli organismi multicellulari la riproduzione sessuale ha portato all’evoluzione di gameti maschili e femminili di differenti dimensioni (anisogamia) e, spesso, all’evoluzione di due sessi distinti [2].Sebbene il risultato dello “sviluppo” del sesso sia fortemente conservato (maschio o femmina), un numero sorprendente di meccanismi subordinati  può innescare lo sviluppo sia come maschio che femmina . Negli esseri umani, il sesso è determinato dai cromosomi sessuali (femmine XX, maschi XY). I cromosomi X e Y portano numeri e set di geni radicalmente diversi (circa 1.000 geni sulla X e solo poche decine di geni sull’ Y), nonostante siano stati originati da autosomi comuni durante l’evoluzione dei mammiferi. Una serie di ricombinazioni seguita da perdita di materiale genetico  sul gene Y ha portato alla differenziazione morfologica dei cromosomi sessuali [3]....

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Tabella sinottica: Diagnosi differenziale dei principali 46,XY DSD

  Deficit di SF1^ Ipoplasia del Leydig Deficit di 17b-HSD3 Deficit di 5a-reduttasi Insensibilità agli androgeni Prevalenza ? ? 147.000* ? 1: 20.000/1: 99.000 Ereditarietà AD (AR) AR AR AR X-linked recessiva Gene mutato NR5A1 LHGCR 17HSD3 SRD5A2 Recettore androgeni Cromosoma 9q33.3 2p21 9q22 2p23 Xq11-12 N. mutazioni ~30 ¾ ~40 ~50 >500 Patogenesi Alterato sviluppo del testicolo/ alterazione della steroidogenesi Alterazione recettore per LH (mancata risposta a LH/hCG) Alterata conversione di D4-A in T Alterata conversione di T in DHT Mancata risposta (completa o parziale) dei tessuti bersaglio agli androgeni Gonadi Streak o testicoli (variamente sviluppati) Testicoli intra- o extra addominali* Testicoli extra- addominali (~90%) Testicoli extra- addominali (~90%) Testicoli intra-addominali (~70%) Fenotipo alla nascita Da femminile a maschile Femminile o ambiguo Prevalentemente femminile Femminile o ambiguo Da femminile a maschile Vagina Presente Presente (70-80%) Presente (80%) Presente (50%) Presente (maggioranza) Strutture wolffiane Da assenti a presenti Maschili (ipoplasiche) Usualmente maschili Usualmente maschili Assenti o maschili (ipoplasiche) Strutture mülleriane Presenti (~30-50%) Assenti Assenti Assenti Assenti (o rudimentali) Fenotipo alla pubertà Infantilismo sessuale/virilizzazione Infantilismo sessuale/virilizzazione Virilizzazione Virilizzazione Da femminilizzazione a virilizzazione Svilippo seno Assente o minimo Assente Variabile Assente Presente Peluria androgenica Variabile Variabile Maschile normale Maschile normale Assente o scarsa Androgenizza-zione SNC Variabile Variabile Variabile Usualmente presente Variabile Profilo steroideo ” variabile di tutti gli androgeni $ variabile di tutti gli androgeni D4-A “, T ”, T/D4-A ”...

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Deficit di 17β-idrossisteroido-deidrogenasi tipo 3

Bertelloni 1, A.Balsamo 2.   1 Dipartimento Materno-infantile, UO Pediatria Universitaria, Azienda OU Pisana, Pisa; 2 Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Unità Operativa di Pediatria, Programma di Endocrinologia, Azienda OU di Bologna, Bologna.   Il deficit di 17β-idrossisteroido-deidrogenasi tipo 3 (esistono altri 13 isoenzimi espressi al di fuori del tessuto gonadico) (1) [17β-HSD3 (OMIM n. 264300), in passato riportato anche come deficit di 17-chetosteroido-reduttasi] viene trasmesso con modalità autosomica recessiva e rappresenta il più frequente dei 46,XY DSD da alterata sintesi del testosterone. Il deficit enzimatico altera infatti il passaggio critico da D4-androstenedione a testosterone (figura 1).   Figura 1. Via biosintetica degli androgeni, con deficit di 17βHSD-3 indicato con una croce rossa. La produzione di androgeni è controllata da vari enzimi. 17βHSD-3 converte il Δ4-androstendione in testosterone con un processo di riduzione (da ref.1)       Sebbene l’esatta frequenza del deficit di 17β-HSD3 non sia nota, è stata descritta una diversa incidenza in rapporto alle varie popolazioni: in Olanda, è molto raro (incidenza stimata ~1: 147.000), mentre nelle regioni con alto livello di consanguineità risulta relativamente frequente (es. popolazioni araba della striscia di Gaza: ~1: 100-300). Non sono rari errori diagnostici, in quanto persone con questo DSD vengono spesso diagnosticate come affette da AIS (2).   Clinica Alla nascita, i neonati presentano usualmente un fenotipo esterno femminile o modesta clitorido-megalia e fusione posteriore delle grandi labbra;...

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