Silvano Bertelloni 1, Lilia Baldazzi 2, Antonio Balsamo 3

1Dipartimento Materno-infantile, UO Pediatria, Azienda OU Pisana, Pisa; 2Laboratorio di Genetica Molecolare, Dipartimento Salute della Donna, del Bambino e dell’Adolescente  e  3Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Unità Operativa di Pediatria, Programma di Endocrinologia, Azienda Ospedaliera-Universitaria di Bologna, Bologna.

 

La sindrome da insensibilità periferica agli androgeni (SIA), uno dei più frequenti disordini della differenziazione sessuale con cariotipo 46,XY, è una condizione genetica, X-linked (OMIM #300068), ad espressione nel solo sesso maschile, dovuta ad anomalie nel gene del recettore per gli androgeni (AR) (locus Xq11-12). A causa di tali anomalie si ha la sintesi di un recettore anomalo, per cui gli ormoni androgeni non possono esplicare la loro azione a livello dei tessuti bersaglio, sia durante la vita intra-uterina che in quella post-natale, derivandone un deficit totale o parziale dei caratteri sessuali maschili primitivi e secondari (1,2).

 

Aspetti clinici

La SIA si caratterizza per una notevole eterogeneità fenotipica. Nella forma completa (in passato indicata come sindrome di Morris, incidenza 1:20.000 – 1:99.000 nati/anno con cariotipo 46,XY), il fenotipo esterno è quello femminile normale (figura 1, fenotipo 5) sia prima che dopo la pubertà, ma con vagina a fondo cieco di lunghezza variabile. I genitali interni sono invece assenti per la normale azione dell’AMH durante la vita intra-uterina. I testicoli sono localizzati nell’addome, nel canale inguinale o nelle grandi labbra e possono determinare l’insorgenza di un’ernia inguinale, che rappresenta il segno clinico principale di esordio in una bambina pre-pubere. La vagina, sebbene di lunghezza ridotta, risulta solitamente adeguata per i rapporti sessuali senza la necessità di interventi chirurgici e/o dilatativi (3). Il menarca è assente ed è questo il motivo principale di consultazione medica in epoca puberale. Una bambina può inoltre giungere non infrequentemente all’osservazione per la presenza di una sorella affetta o di un altro soggetto nel ramo femminile della famiglia o per una discordanza tra cariotipo 46,XY all’amniocentesi e fenotipo femminile all’ultrasonografia prenatale o alla nascita (1,2).

Si ritiene oggi che la degenerazione maligna dei testicoli, causa in passato di gonadectomia precoce effettuata anche allo scopo di non dover rivelare il motivo dell’intervento in età adolescenziale/adulta, abbia un rischio relativamente molto basso, soprattutto prima del raggiungimento della maggiore età (3). Quindi, sebbene sia opportuno un accurato follow-up delle gonadi, può essere consigliato o il mantenimento delle stesse o la gonadectomia, se necessaria, solo dopo il completamento dello sviluppo puberale, tenendo conto dei vantaggi di ordine psicologico e pratico di una pubertà spontanea e del basso rischio neoplastico nelle prime decadi di vita (1,3).

Con il termine di SIA parziale si indicano invece tutte quelle forme di alterazione del gene AR che sono compatibili con una risposta parziale – seppure minima – agli androgeni, sia in epoca pre-natale che post-natale (1,2). I quadri clinici sono estremamente variabili in rapporto al diverso grado di resistenza (figura 1, fenotipi 2-4) (1). Usualmente, il sospetto diagnostico si pone fin dalla nascita per la presenza di genitali esterni incompletamente sviluppati in senso maschile o femminile (pliche labio-scrotali parzialmente fuse o scroto bifido, clitoride ipertrofico o micropene, ipospadia perineo-scrotale, talvolta seno uro-genitale con abbozzo vaginale a fondo cieco, testicoli palpabili – in un’ernia inguinale o nelle pliche labio-scrotali – o non palpabili). La forma più severa è caratterizzata da ipertrofia clitoridea isolata, mentre quella più lieve da micropene isolato. In alcune famiglie, lo stesso difetto genetico si può presentare con quadri fenotipici differenti (1,2).
Per SIA minima si intendono infine forme fenotipicamente poco rilevanti, come la sindrome del maschio infertile, cioè una condizione caratterizzata da un normale fenotipo maschile (figura 1, fenotipo 1) con isolata infertilità per azoospermia o grave oligospermia; può essere presente ginecomastia (1,2).

 

Caratteristiche endocrine

I pochi dati a disposizione suggeriscono che nei primi mesi di vita l’assenza del picco post-natale di LH e testosterone nelle bambine sia completa, mentre nei lattanti con SIA parziale i livelli basali di LH e di testosterone sono normali o aumentati (1). Il DHT può essere normale o ridotto (1).

Nel periodo pre-puberale, i dati endocrinologici sono usualmente non informativi. Dopo la pubertà, nei soggetti con gonadi in sede si hanno valori normali o aumentati di testosterone. I livelli di FSH sono nella norma o di poco aumentati. Si ritrovano inoltre maggiori livelli circolanti di estrogeni, in parte dovuti a una maggiore secrezione testicolare e in parte causati da un’aumentata aromatizzazione a livello periferico del testosterone (1,4).
La femminilizzazione del fenotipo dipende sia dagli aumentati livelli estrogenici, sia dal fatto che la loro azione periferica non viene contrastata, in tutto o in parte, dagli steroidi sessuali maschili (1).

 

Difetti recettoriali e genetica molecolare

La valutazione della capacità di legame degli androgeni su colture primarie di fibroblasti ottenute da biopsie di cute genitale può mettere in evidenza una capacità di legame assente o molto ridotta tipica delle forme complete, o una ridotta affinità di legame, usualmente presente nelle forme parziali (1).

Ai fini diagnostici più frequentemente si effettua oggi l’analisi del gene AR. Sono state identificate più di 400 mutazioni differenti: nella maggioranza si tratta di mutazioni puntiformi, ma possono essere presenti inserzioni nucleotidiche, duplicazioni di esoni e mutazioni introniche con conseguente alterazione dei siti di splicing. Solo poche donne con SIA completa presentano delezioni estese, che condizionano una mancata sintesi del recettore o di ampie porzioni dello stesso (www.androgendb.mcgill.ca).

In circa il 70% delle persone con SIA si ha trasmissione da madre a figlio (5); nel restante 30% dei casi si tratta invece di mutazioni ex-novo, che possono originare nella linea germinale materna o direttamente nello zigote durante le prime fasi di divisione (5). Nel secondo caso non vi è rischio di ricorrenza in altre gravidanze.

 

Qualche indicazione di trattamento medico

Nella SIA completa non vi sono dubbi sull’identità somatica e psicologica femminile. La rimozione delle gonadi, se necessaria, dovrebbe essere effettuata dopo la pubertà per garantire uno sviluppo puberale spontaneo e assicurare maggiore capacità decisionali alla donna sulle proprie scelte.

Dopo l’intervento deve essere assicurata un’adeguata terapia ormonale sostitutiva (6). Si è dimostrata utile una terapia psicologica di supporto, che deve essere eseguita da professionisti esperti nel settore. È importante un sostegno psicologico anche nella fase di diagnosi, soprattutto se pre- o neonatale e nella primissima infanzia.

Nella SIA parziale, le decisioni terapeutiche presentano maggiori difficoltà e non vi sono al momento indicazioni “evidence based” che possano guidare le scelte terapeutiche.

 

Bibliografia

  1. Hughes IA, Deeb A. Androgen resistance. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006, 20: 577-98.
  2. Hughes IA, Werner R, Bunch T, Hiort O. Androgen insensitivity syndrome. Semin Reprod Med 2012, 30: 432-42.
  3. Cools M, Drop SL, Wolffenbuttel KP, et al. Germ cell tumors in the intersex gonad: old paths, new directions, moving frontiers. Endocr Rev 2006, 27: 468-84.
  4. Doehnert U, Bertelloni S, Werner R, et al. Characteristic features of reproductive hormone profiles in late adolescent and adult females with complete androgen insensitivity syndrome. Sex Dev 2015, 9: 69-74.
  5. Hiort O, Sinnecker GH, Holterhus PM, et al. Inherited and de novo androgen receptor gene mutations: investigation of single-case families. J Pediatr 1998, 132: 939-43.
  6. Bertelloni S, Dati E, Baroncelli GI, Hiort O. Hormonal management of complete androgen insensitivity syndrome from adolescence onward. Horm Res Paediatr 2011, 76: 428-33.